Bodenfunde und Baureste aus der Römerzeit verweisen auf frühe Siedlungstätigkeit. Auf einer Anhöhe südlich des Ortes befand sich ein Bauwerk aus der Römerzeit, vermutlich eine Signalstation. Aus der Ortsnamensendung "-scheid" läßt sich eine Entstehung des heutigen Ortes in der späten mittelalterlichen Rodungsphase ableiten. In der Feudalzeit war Manderscheid Hauptort einer Meierei in der Grafschaft Neuerburg im Herzogtum Luxemburg. In der Franzosenzeit war Manderscheid Ort im Kanton Arzfeld im Wälderdepartement. Unter Preußen gehörte das Dorf zur Amtsbürgermeisterei Waxweiler im Kreis Prüm.